080210xf's Blog

L'X fragile sera vaincu | Fragile X will be conquered

Archive for syndrome du X fragile

Top of the class

Virginia Hughes, Sfari.org |

‘Tis the season of graduations, even for autism drugs.

About a year ago, a small biotech company announced that one of its compounds improved social behaviors in a group of 15 children with fragile X syndrome. Last week, the drug matriculated to a phase-3 trial — the last and most difficult step on the long road to regulatory approval.

The drug, called arbaclofen or STX209, was developed by Seaside Therapeutics in Cambridge, Massachusetts. A decade ago, neuroscientist and Seaside founder Mark Bear had shown in mice that the cognitive problems of fragile X syndrome are caused by runaway glutamate, a common neurotransmitter.

STX209 acts on this pathway: it activates gamma-amino butyric acid type B (GABA-B) receptors, effectively putting the brakes on glutamate signaling.

In Seaside’s new trial, 120 individuals with fragile X will receive either STX209 or placebo for eight weeks. The company plans to enroll participants ranging in age from 12 to 25 years at 20 different clinics across the U.S.

Seaside is also investigating whether the drug can improve social problems of people who have autism but not fragile X syndrome. Many studies have implicated glutamate signaling and GABA-B glitches in people with autism.

Last fall, the company’s researchers reported that STX209 quells tantrums, irritability and social withdrawal in children with autism. That study was ‘open-label’: the participants’ doctors and parents knew they were taking the drug, making them susceptible to the placebo effect.

The company plans to launch a placebo-controlled trial of STX209 in autism this summer.


Seaside Therapeutics Advances Fragile X Drug

By Lisa Jarvis, cenblog.org |

Some great news out today for parents of kids with Fragile X, a neurological disorder that is also the most common genetic cause of autism: Seaside Therapeutics has begun a Phase III trial of STX209, which could potentially be the first drug available to treat the underlying symptoms of the disorder.

Fragile X, a disorder that, like autism, impacts the way brain cells communicate, is caused by a mutation to the FMR1 gene. People with Fragile X suffer from over-stimulated synapses, creating a kind of signaling noise that prevents them from easily learning through experience.

STX209 is a single-isomer version of the already-approved muscle-relaxant baclofen, a GABA-B receptor agonist. It was identified as a potential treatment for Fragile X after doctors noticed a child who was given the drug to treat a gastrointestinal problem also showed improvements in cognitive function and behavior. Seaside separated out the two isomers and found the efficacy in one isomer and the majority of the negative side effects in the other.

Those following drug development in Fragile X know that both Novartis and Roche have seen promising results in small Phase II trials of compounds that act like a brake on mGluR5, a neurotransmitter receptor that MIT neurologist Mark Bear found to be overstimulated in people with Fragile X. STX209 works by dampening the activity of mGlur5, although the Seaside has another compound in development that works directly on the protein.

Seaside expects to sign up 120 people, ages 12 to 25, with Fragile X, in its Phase III trial, and start a second study for kids ages 5 to 11 in early summer. The trial ages are notable because the Novartis and Roche trials were both conducted on adults ages 18 and up; because the side effect profile of baclofen is well understood, FDA has been willing to allow STX209 to be tested in children.

The continued success of the drug could have implications for the broader autism community. Seaside has already begun testing STX209 in autism with the idea that some of the neurological breakdown could happen along that mGluR5 signalling pathway. And although the trial was small—and was open label, meaning doctor’s knew the kids were getting the drug—the biotech firm was encouraged to see signs of similar improvements in social behavior and cognition as in the Phase II study in Fragile X.

Ultimately, Seaside hopes to develop drugs for other single-gene mutations with links to autism, with the hopes of helping both those patients as well as the broader autism population. The story is still evolving, but it’s encouraging nonetheless to see some good news in a area that is seriously in need of new treatments.


Maladies rares : les médecins très mal (in)formés

Doctissimo.fr |

Les patients atteints de maladies rares sont souvent confrontés à une errance diagnostique, en partie liée à un manque d’informations des professionnels de santé. Pour réduire les inégalités de soins qui en découlent, un effort à destination des médecins apparaît primordial.

(…) Cette méconnaissance des maladies rares est à l’origine même de l’errance diagnostique dont sont victimes la plupart des patients, errance qui est de 8 ans en moyenne pour le syndrome de l’X fragile


Syndrome du X fragile : étude clinique mondiale

Fondation Jérôme Lejeune |

À partir de février 2011, le dév. de l’AFQ056 passe en phase 3 avec la collaboration de 22 centres ds le monde, situés notamment aux USA, en Australie et dans de nombreux pays européens dont la France. Plus de 160 patients adultes seront concernés. À l’automne 2011, 1 étude portant sur des patients adolescents de 12 à 17 ans viendra compléter l’étude sur les adultes.


Molecular mechanisms: Men with fragile X have enlarged brains

Jessica Wright. Sfari.org |

Men with fragile X syndrome have larger brains overall than controls do, but less matter in regions involved in language and social interaction, according to a study published in January in Neuroimage.

Fragile X syndrome is caused by a mutation that prevents expression of the fragile X mental retardation protein, or FMRP. The disorder causes learning disability, social deficits and, in some cases, autism. Mouse models and postmortem studies of people with the disorder have revealed neurons that have larger and denser spiny branches, or dendrites, compared with neurons in controls.

There is less agreement on brain volume differences in people with the syndrome, but this could be the result of the confounding factors of gender and age, which can also affect brain volume, according to the researchers.

Based on magnetic resonance imaging scans of 17 men with fragile X syndrome and 18 age-matched healthy controls, those with the syndrome have more brain tissue in the caudate nucleus — a region involved in learning and memory — and in the right brain stem, which is involved in motor coordination and higher-order cognitive functions, the study found.


Reported Rise in Autism Coincides with Rise in Autism Treatment Drugs

By BC Bass |

SAN NARCISO, Calif. — According to figures released by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), autism disorders have increased more than 60 percent over the last four years. Behavioral health scientist Catherine Rice, Ph.D., says it’s difficult to tell how much this data reflects actual increases in the disorder versus improvements in identifying conditions. Geraldine Dawson, Ph.D., the chief science officer for Autism Speaks, told WebMD, “Two decades ago, we were looking at a prevalence of one in 5,000 children. Now we’re looking at one in 100. That really is a staggering increase.”

But this dark cloud has a silver lining. Scientists think they may have identified the mutated chromosome responsible for causing the onset of the disorder. More importantly, and perhaps more presciently, pharmaceutical companies released an unprecedented number of drugs targeted at suppressing it, months before it was even discovered.

Fragile X
Mark Bear, who directs the Picower Institute for Learning and Memory at MIT, has discovered a system in the brain that could dramatically improve the quality of life for thousands of people with Fragile X.

Fragile X is a mutation on the X chromosome that can cause mental retardation and autism. Unlike the hotly debated Chemical X, which bestows superhuman abilities and the power of flight on prepubescent girls in undocumented studies, Fragile X appears to disrupt a system in the brain that regulates synapses — the connections between brain cells. Bear equated the condition to a car with missing breaks. Others have equated it to a marathon bong session at a Burning Man festival.

“Dire as it may seem, this news couldn’t have come at a better time,” said Quint Scroop, a senior lobbyist and moral champion from Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), which has also lined up with a far-right Christian advocacy group to fight legislation supporting abortion-rights issues.

“Coincidentally enough,” Scroop continued, “the tremendous increase in the number of autism cases being diagnosed by doctors correlates directly to announcements by pharmaceutical companies that they have identified a vast array of drugs that can be used to treat autism. With so many of these doctors under contract with drug manufacturers, access to the medications is expedited. It’s really a win-win for autistics.”

New Drugs Winning the War
“I’ve always found the term ‘war on drugs’ quaint,” Scroop opined. “It means there’s a war and that drugs are winning. Well, there is a war — against this crippling disorder we call autism. There’s no reason why the people who suffer from it need to remain pariahs, throwing in their lots with other incurables. And, yes, the drugs will prevail.”

Scientists employed by leading pharmaceutical companies have indeed identified several drugs that seem to correct the problems inherent to Fragile X Syndrome. And they’re busy making even more. Cambridge, MA-based Seaside Therapeutics, for example, revealed that is has raised $30 million to pursue clinical trial development of new therapies for Fragile X and autism.

“Some of the most exciting developments with these drugs are the side benefits,” extolled a spokesperson for another leading drug producer. “In addition to curbing complications with Fragile X, our drugs are also proving to make children more docile and controllable. They stop toddler depression, abate restless leg syndrome, and even increase penis size.”

With the exception of commonplace side effects such as nausea, diarrhea, nose bleeds, suicidal thoughts, risk of stroke, irrational fear of water, and accelerated weight gain, the drugs are sure to succeed.

“We’re really pushing hard for legislation to enforce mandatory autism screening and treatments in the public schools,” boasted Scroop. “Parents should listen to and proactively follow the screening recommendations of our physicians, regardless of whether they have concerns.”

The proposed — and certain to pass — public testing and treatment program will be administered initially by only those doctors approved by the drugs’ manufacturers.

“It’s a safety thing,” Scroop explained.


New drug rescues function in fragile X syndrome

Deborah Rudacille, Sfari.org |

A new drug appears to relieve symptoms of fragile X syndrome by blocking the over-production of a key protein in a subset of people with the disorder, according to a 6 January study in Science Translational Medicine1.

Fragile X syndrome, an inherited form of mental retardation with features of autism, is caused by a mutation in the FMR1 gene. Some individuals with fragile X have the full mutation, which shuts down production of the protein, FMRP, needed to form healthy connections between neurons. Others have a partial mutation, which spares some FMRP production.

FMRP acts as a brake on components of the mGluR5 pathway, which run riot in individuals with the full mutation, leading to severe symptoms of the disorder. The new study shows that the drug AFQ056, made by Swiss pharmaceutical giant Novartis, blocks production of mGluR5, lessening the severity of symptoms in individuals with the full mutation. Individuals with partial mutations show more variable results.


Une molécule pour combattre à la racine une forme de retard mental et d’autisme

Nadine Richon/Unicom |
Une étude européenne menée par Sébastien Jacquemont, au Service de génétique médi-cale CHUV-UNIL, montre avec un essai réalisé dans le cadre d’un partenariat académi-que et industriel que des améliorations sont possibles pour des patients atteints de trou-bles intellectuels jugés irréversibles.

Forme la plus fréquente de retard mental hérité, le syndrome de l’X fragile intéresse les cher-cheurs depuis de nombreuses années comme modèle monogénique pour l’étude du retard mental et de l’autisme. Cette maladie sous-diagnostiquée (un enfant sur 4000) se manifeste par une anxiété, une hyperactivité et des traits autistiques, les patients souffrant d’une incapa-cité à traiter les informations sensorielles. La découverte sur le chromosome X du gène FMR1 dont la mutation est responsable de la maladie date de 1991, mais personne jusqu’ici n’avait réalisé d’essai thérapeutique ciblé non pas sur un symptôme, par exemple l’anxiété, mais sur les mécanismes mêmes de la pathologie.

En collaboration avec Novartis, Sébastien Jacquemont et ses collaborateurs suisses et euro-péens ont traité 30 patients avec la molécule AFQ056. Celle-ci freine spécifiquement l’activité des récepteurs MGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5), essentiels au bon fonc-tionnement cérébral. En effet, absente chez ces patients, la protéine FMRP ne remplit plus sa fonction de régulation de ces récepteurs. Grâce à ce «frein médicamenteux», certains enfants ont interagi davantage avec leurs proches, qui ont pu constater ainsi des améliorations impor-tantes de leur comportement.

Il se trouve que les patients concernés par ces améliorations partagent une spécificité généti-que : chez eux, le gène FMR1 muté est totalement désactivé. Appelée methylation, cette mo-dification chimique de l’ADN conduisant à l’inactivation complète d’un gène pourrait donc servir de bio-marqueur pour déceler les patients capables de répondre à ce type de traitement.

Publiée dans la revue Science Translational Medicine, cette étude représente un premier pas significatif pour le diagnostic et le traitement ciblé de l’X fragile, voire d’autres retards men-taux. Parmi les étapes suivantes, les mêmes équipes évaluent les effets à plus long terme sur le comportement et la cognition avec des essais en cours cette année au CHUV. Dans un futur à moyen terme, il s’agit d’étudier les bénéfices de cette molécule pour des sous-groupes d’enfants autistes. En effet, il est probable que certaines formes d’autisme partagent avec le syndrome de l’X fragile des mécanismes physiopathologiques similaires. «On a trop long-temps considéré les retards mentaux comme des troubles du développement irréversibles. Il est temps d’envisager des prises en charge spécifiques s’attaquant à la cause et pas seulement aux symptômes de ces maladies», souligne le Dr Sébastien Jacquemont.



Les conclusions très encourageantes d’un essai clinique européen sur l’X fragile viennent d’être publiées dans la revue Science translational Medicine. Le Pr Vincent des Portes, co-auteur de cette publication et membre du Conseil scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune, a bien voulu nous éclairer sur cette étude.


L’X Fragile fait-elle partie des maladies rares et quels en sont les symptômes ?

L’X Fragile, qui touche un garçon sur 5000 et une fille sur 9000, est la première cause héréditaire de déficit intellectuel (la trisomie 21 étant la 1e cause génétique de déficit intellectuel). Outre une déficience intellectuelle parfois importante, cette affection génère des troubles comportementaux assez caractéristiques tels que hyperactivité, anxiété, comportements répétitifs, parfois auto agressivité, qui parasitent la vie quotidienne. Ces symptômes sont liés à un défaut de filtrage des stimuli sensoriels et émotionnels.

En quoi consiste le médicament qui vient de faire l’objet d’un premier essai clinique chez le patient ?

C’est le blocage de l’expression du gène FMR1, porté par le chromosome X, qui est à l’origine de cette pathologie. Cette anomalie empêche la production du produit de ce gène, la protéine FMRP. Cette dernière étant inactive, elle ne peut pas réguler les récepteurs mGluR5, qui utilisent le glutamate, l’un des principaux neuromédiateurs dans le cerveau. Le médicament que nous avons testé – AFQ056 –, est un antagoniste spécifique des récepteurs au glutamate de type mGluR5 qui permet d’atténuer l’hyperexcitabilité de la voie du glutamate bien démontrée dans le modèle souris de cette maladie.

Quels sont les effets du médicament constatés lors de cet essai ?

Son effet sur l’ensemble des troubles comportementaux est apparu très clairement : l’irritabilité et les comportements répétitifs sont diminués, les patients sont apaisés, plus attentifs, plus réceptifs. En revanche, il faudra un essai sur une plus longue durée et davantage de patients pour savoir s’il a un effet direct sur la déficience intellectuelle ou si celle-ci est réduite simplement du fait de la réduction des troubles comportementaux. De manière inattendue, nous avons observé que les patients les plus améliorés étaient ceux chez qui le gène en cause (FMR1) était totalement inactivé ! C’est un argument fort pour espérer que ce médicament cible un mécanisme essentiel et constitutif du syndrome de l’X fragile.

Qui est à l’origine de cette piste thérapeutique ?

C’est une molécule développée par le laboratoire Novartis qui s’est avérée active sur la Souris modèle de l’X-fragile. Novartis a donc sollicité trois équipes cliniques européennes pour conduire l’essai chez l’Homme. Les deux premiers co-auteurs de cette étude sont le Pr Sébastien Jacquemont, de l’Université de Lausanne, et le Dr Aurore Curie, neuropédiatre dans mon service au CHU de Lyon, qui avait en charge la réalisation concrète de ce travail. Quatorze patients, sur la trentaine testée dans le cadre de cette première étude, l’ont été par mon équipe dans le laboratoire CNRS L2C2 à l’Institut des Sciences Cognitives à Bron. Cela a été une expérience humaine très riche, grâce à la confiance des personnes atteintes du syndrome, et la motivation de leurs familles et des associations de parents (Le Goéland, Xtraordinaire) partenaires de cette aventure.

Quelles sont les étapes suivantes prévues pour poursuivre les évaluations cliniques ?

A partir de février 2011, le développement de l’AFQ056 passe en phase 3 avec la collaboration de 22 centres dans le monde, situés notamment aux Etats-Unis, en Australie et dans de nombreux pays européens dont la France (CHU de Lyon et CHU de La Pitié-Salpêtrière à Paris). Plus de 160 patients adultes seront concernés. A l’automne 2011, une étude portant sur des patients adolescents de 12 à 17 ans viendra compléter l’étude sur les adultes.

Voir aussi : http://www.recherchefondationlejeune.org


CHU de Lyon : Déficience intellectuelle familiale, un essai clinique européen prometteur !

Cadredesante.com |

Une étude mondiale sur le syndrome l’X fragile va être réalisée suite aux résultats encourageants d’un premier essai thérapeutique conduit sur 730 adultes de 18 à 35 ans, porteurs du syndrome de l’X fragile. Cette étude pilote a été menée par le laboratoire pharmaceutique Novartis et trois équipes cliniques européennes de Lyon, Lausanne et Rome. Les conclusions ont fait l’objet d’une publication dans la revue Science Translational Medicine*, le 5 janvier 2011.

Le syndrome de l’X fragile est la première cause de déficience intellectuelle familiale, qui touche un garçon sur 5 000 et une fille sur 9 000 naissances. Les signes principaux sont des difficultés d’apprentissage sévères, une hyperactivité, une anxiété et des comportements répétitifs. Jusqu’alors cette maladie était considérée comme incurable.

Un nouveau médicament (AFQ056) développé par le laboratoire Novartis, inhibiteur sélectif des récepteurs au glutamate mGluR5, a été testé pour la première fois sur 30 adultes de 18 à 35 ans, porteurs du syndrome de l’X fragile. Chaque patient a reçu pendant 28 jours, soit le médicament soit un placebo. Quatorze jeunes adultes X fragiles ont été inclus à Lyon, 12 à Lausanne et 4 à Rome. La tolérance et l’efficacité de cette molécule sur leur comportement a été évaluée par des questionnaires**. Il s’avère que le comportement de certains patients a été amélioré de manière significative par le médicament, en particulier en ce qui concerne l’irritabilité, l’anxiété et les comportements répétitifs. De manière inattendue, ce sont les patients dont le gène malade (FMR1) est totalement inactif que le médicament semble être le plus efficace. Le médicament a été par ailleurs bien toléré, les effets indésirables observés étant principalement des maux de tête modérés ou une sensation de fatigue.

Cet essai thérapeutique résulte d’un partenariat entre le laboratoire pharmaceutique Novartis et trois équipes cliniques européennes : Lyon, Lausanne et Rome. Il s’agit d’une étude de preuve de concept, c’est-à-dire d’une application en recherche clinique translationnelle de données expérimentales issues de travaux chez la souris. C’est une étude randomisée en double aveugle, croisée. En France, l’étude a été menée au CHU de Lyon par l’équipe du centre de référence national maladies rares « X fragile et autres RMLX » (Dr Aurore Curie et collaborateurs, coordonnée par le Pr Vincent des Portes, UCB Lyon1, CHU de Lyon) en partenariat avec le Centre d’Investigation Clinique des Hospices Civils de Lyon et le laboratoire CNRS L2C2 (UMR5230), Institut des Sciences Cognitives à Bron.

Une étude pilote qui lance une étude clinique mondiale
Au vu des résultats très encourageants de ce premier essai thérapeutique, une étude internationale (22 centres d’inclusion sur quatre continents) va inclure 150 adultes porteurs de l’X fragile, avec un traitement de plusieurs mois. En France, ce sont les deux centres de référence « déficiences intellectuelles de causes rares » de Lyon (coordination Pr V des Portes) et Paris (coordination Dr D héron, Salpétrière) qui vont inclure les personnes souhaitant participer à l’étude, à partir de février 2011. Une telle durée permettra de voir si le médicament est efficace sur le long terme. Une étude similaire chez les adolescents (12 à 17 ans) devrait débuter avant fin 2011.

Si ce médicament semble efficace, au moins chez certaines personnes, sur les troubles les plus gênants au quotidien (anxiété, irritabilité, rituels), l’impact positif sur les capacités d’apprentissage reste à démontrer. Cette nouvelle approche pharmacologique doit être comprise comme un complément du projet pédagogique, psychologique et éducatif, qui doit mobiliser plus que jamais les professionnels et les familles, parallèlement aux avancées de la recherche.

Pour plus d’information : Pr Vincent des Portes : vincent.desportes@chu-lyon.fr

* Epigenetic modification of the FMR1 gene in fragile X leads to a differential response to the mGluR5 antagonist AFQ056. Sébastien Jacquemont*, Aurore Curie*, Vincent des Portes, et al., Science translational Medicine, 5 Jan 2011, Vol. 3, Issue 64. * Both authors contributed equally to the study.

** dont l’échelle ABC, Aberrant Behavior Checklist