080210xf's Blog

L'X fragile sera vaincu | Fragile X will be conquered

Archive for antagoniste mGluR5

AUTISME et X FRAGILE: Même mécanisme génétique, même espoir de traitement?

Neuron et Science Transational Medicine |

(…) Leurs travaux indiquent donc une convergence possible des mécanismes causant l’autisme et l’X fragile: L’association présentée dans l’étude n’est pas avec le gène FMR1 lui-même, mais avec les gènes qui sont «en aval» de celui-ci. Ce sont les gènes qui produisent des régulateurs du gène FMR1 et, en gros l’empêchent de produire correctement la protéine FMRP. « Nous avons aujourd’hui une forte preuve statistique sur le lien entre l’autisme et le syndrome de l’X fragile », explique le Dr Wigler. «Notre découverte a des implications importantes pour la thérapie des TSA et montre que l’autisme est en grande partie un désordre moléculaire de la neuroplasticité, le mécanisme par lesquel notre système nerveux s’adapte aux changements.”


Closing in on targeted treatments for fragile X

UC Davis Health System, march 16 |

Maude Brownlie, who lives in Melrose, Scotland, wasn’t aware of her head tremors until her young granddaughter pointed it out. Over the next few years, the tremors worsened and spread, causing balance problems that resulted in several falls and phantom pains. She also began losing her words. A dynamic woman who adored being a grandmother, she became irritated, fatigued and depressed by her physical and cognitive decline.

Disheartened by the lack of information from her own physicians, Brownlie sought answers. Her daughter, whose sons had been diagnosed with fragile X syndrome, suggested she meet with the team at the MIND Institute at UC Davis Health System.

Randi Hagerman, medical director of the MIND Institute, discovered that Brownlie was a carrier of the premutation of fragile X. She diagnosed Brownlie with fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS), a neurodegenerative condition that was causing her symptoms.

“I was very much against going and felt that it would be a complete waste of their time and our money,” she says. “How wrong I was!”

Fragile X is a family of genetic conditions that includes FXTAS, which Hagerman and her fellow researcher and husband, Paul, a molecular biology physician-scientist and director of the Neuro- Therapeutics Research Institute, discovered in 2001. It also includes fragile X syndrome (FXS), the most common cause of inherited intellectual disability and the most common known single-gene cause of autism, and fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI), a problem with ovarian function that can lead to infertility and early menopause.

Brownlie and her family had consulted with the right team. Researchers at the MIND Institute are at the epicenter of robust basic and translational science research into psychopharmacological treatments for FXS and FXTAS.

“This is a most exciting time for us,” says Randi Hagerman, also the co-founder of the world-renowned National Fragile X Foundation. “Our goal is to reverse the neurobiological, structural and hopefully cognitive and behavioral abnormalities of fragile X.”

One in 129 women is estimated to carry the fragile X premutation. Like Brownlie, women typically show no neurodevelopmental deficits in youth. One in 3,600 individuals has the full mutation, which results in fragile X syndrome. Approximately one-third of all children diagnosed with FXS have autism and another third have some features of autism spectrum disorder (ASD).

The treatments in trial for FXS are designed to address the core of the genetic problem: the absence or deficiency of a single protein, the fragile X mental retardation protein (FMRP).

FMRP is a “mother protein” that controls the translation of about 800 genetic messages, many of which are important for synaptic plasticity. With fragile X syndrome, this protein is eliminated or deficient, thus interfering with normal brain development and learning.

One affected system, for example, is the metabotropic glutamate receptor 5 system (mGluR5), an excitatory system that leads to the weakening of synaptic connections. In a regularly functioning system, FMRP works something like a gatekeeper to keep mGluR5 activity in check. In the absence of FMRP, the gate is left open, and enhanced activity leads to weak synaptic connections throughout the brain. This leads to anxiety, hyperactivity, impulsivity, a short attention span and social deficits that can include autism.

In a pilot study reported in the Journal of Medical Genetics, researchers at the MIND Institute and Rush University Medical Center, Chicago, found that an mGluR5 antagonist called fenobam helped to lower mGluR5 activity, which calmed behavior and reduced hyperactivity and anxiety in patients with FXS. The New York Times reported in April 2010 that another antagonist was successfully used in a European medical trial. The principal investigators of that study were trainees from the MIND Institute: Sebastien Jacquemont and Vincent Des Portes.

The remarkable promise of mGluR5 antagonists is spurring further research. The MIND Institute has three additional clinical trials scheduled throughout 2010 and 2011.

Two pharmaceutical treatments that show particular promise for younger patients are arbaclofen and minocycline. A controlled trial of arbaclofen in children and adults with FXS was completed in April 2010, and preliminary positive results were presented at the 2010 International Meeting for Autism Research. A six-month double-blind controlled trial of minocycline, funded by the National Fragile X Foundation, began in February 2010 and studies children ranging in age from 3.5 years to 16 years.

Also under way is a study of memantine, a medication used to treat moderate to severe Alzheimer’s disease. The study is funded by the National Institutes of Health for people with the fragile X premutation who have FXTAS – like Brownlie. FXTAS is of special interest because it reveals a generational gap that the Hagermans uncovered.

“Current research on FXS and autism has led to dramatic advances in understanding aging and even dementia,” Randi Hagerman explains. “We now know the premutation can cause problems in adult life, including depression, anxiety, mood instability, early cognitive decline, difficulties with ovarian failure and FXTAS. It’s all related.” Brownlie found relief with a treatment regimen of memantine and an antidepressant. When she returned to the MIND Institute for an annual evaluation, her tremors had been greatly reduced and her depression was gone.

“She was a completely changed woman,” Hagerman says.

“My experience with the MIND Institute and UC Davis has had a hugely beneficial outcome,” Brownlie says. “I am really enjoying … my ‘new self.’ My energy levels, self-esteem and confidence are back to what they were five years ago. My aim now is to persuade the other FX carriers in my family to be assessed by the team at the MIND Institute. Or, just maybe, some interested professionals in the U.K. will come on board and extend the research so that treatment is available here.”

“Our team is on the cusp of finding effective drugs to mitigate fragile X syndrome’s devastating impact,” Hagerman says, “and we are leading the way to restoring quality of life for all generations of families affected by fragile X.”


L’X fragile sur M6 | Santé : Vincent, 16 ans, “X fragile”

Santé : Vincent, 16 ans, “X fragile”…
On compte jusqu’à 8.000 maladies rares. Des maladies dont les noms sont parfois très énigmatiques tel que le syndrome de l’X fragile, qui touche en majorité des garçons. Parmi eux : Vincent, 16 ans, qui, malgré le handicap, s’accroche à son rêve…
Vidéo ici

Syndrome du X fragile : entrevue avec Pr. Vincent Desportes

Fondation Jérôme Lejeune |


Quels sont les effets du médicament constatés lors de cet essai ?

Son effet sur l’ensemble des troubles comportementaux est apparu très clairement : l’irritabilité et les comportements répétitifs sont diminués, les patients sont apaisés, plus attentifs, plus réceptifs. En revanche, il faudra un essai sur une plus longue durée et davantage de patients pour savoir s’il a un effet direct sur la déficience intellectuelle ou si celle-ci est réduite simplement du fait de la réduction des troubles comportementaux. De manière inattendue, nous avons observé que les patients les plus améliorés étaient ceux chez qui le gène en cause (FMR1) était totalement inactivé ! C’est un argument fort pour espérer que ce médicament cible un mécanisme essentiel et constitutif du syndrome de l’X fragile.


Reported Rise in Autism Coincides with Rise in Autism Treatment Drugs

By BC Bass |

SAN NARCISO, Calif. — According to figures released by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), autism disorders have increased more than 60 percent over the last four years. Behavioral health scientist Catherine Rice, Ph.D., says it’s difficult to tell how much this data reflects actual increases in the disorder versus improvements in identifying conditions. Geraldine Dawson, Ph.D., the chief science officer for Autism Speaks, told WebMD, “Two decades ago, we were looking at a prevalence of one in 5,000 children. Now we’re looking at one in 100. That really is a staggering increase.”

But this dark cloud has a silver lining. Scientists think they may have identified the mutated chromosome responsible for causing the onset of the disorder. More importantly, and perhaps more presciently, pharmaceutical companies released an unprecedented number of drugs targeted at suppressing it, months before it was even discovered.

Fragile X
Mark Bear, who directs the Picower Institute for Learning and Memory at MIT, has discovered a system in the brain that could dramatically improve the quality of life for thousands of people with Fragile X.

Fragile X is a mutation on the X chromosome that can cause mental retardation and autism. Unlike the hotly debated Chemical X, which bestows superhuman abilities and the power of flight on prepubescent girls in undocumented studies, Fragile X appears to disrupt a system in the brain that regulates synapses — the connections between brain cells. Bear equated the condition to a car with missing breaks. Others have equated it to a marathon bong session at a Burning Man festival.

“Dire as it may seem, this news couldn’t have come at a better time,” said Quint Scroop, a senior lobbyist and moral champion from Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), which has also lined up with a far-right Christian advocacy group to fight legislation supporting abortion-rights issues.

“Coincidentally enough,” Scroop continued, “the tremendous increase in the number of autism cases being diagnosed by doctors correlates directly to announcements by pharmaceutical companies that they have identified a vast array of drugs that can be used to treat autism. With so many of these doctors under contract with drug manufacturers, access to the medications is expedited. It’s really a win-win for autistics.”

New Drugs Winning the War
“I’ve always found the term ‘war on drugs’ quaint,” Scroop opined. “It means there’s a war and that drugs are winning. Well, there is a war — against this crippling disorder we call autism. There’s no reason why the people who suffer from it need to remain pariahs, throwing in their lots with other incurables. And, yes, the drugs will prevail.”

Scientists employed by leading pharmaceutical companies have indeed identified several drugs that seem to correct the problems inherent to Fragile X Syndrome. And they’re busy making even more. Cambridge, MA-based Seaside Therapeutics, for example, revealed that is has raised $30 million to pursue clinical trial development of new therapies for Fragile X and autism.

“Some of the most exciting developments with these drugs are the side benefits,” extolled a spokesperson for another leading drug producer. “In addition to curbing complications with Fragile X, our drugs are also proving to make children more docile and controllable. They stop toddler depression, abate restless leg syndrome, and even increase penis size.”

With the exception of commonplace side effects such as nausea, diarrhea, nose bleeds, suicidal thoughts, risk of stroke, irrational fear of water, and accelerated weight gain, the drugs are sure to succeed.

“We’re really pushing hard for legislation to enforce mandatory autism screening and treatments in the public schools,” boasted Scroop. “Parents should listen to and proactively follow the screening recommendations of our physicians, regardless of whether they have concerns.”

The proposed — and certain to pass — public testing and treatment program will be administered initially by only those doctors approved by the drugs’ manufacturers.

“It’s a safety thing,” Scroop explained.


New drug rescues function in fragile X syndrome

Deborah Rudacille, Sfari.org |

A new drug appears to relieve symptoms of fragile X syndrome by blocking the over-production of a key protein in a subset of people with the disorder, according to a 6 January study in Science Translational Medicine1.

Fragile X syndrome, an inherited form of mental retardation with features of autism, is caused by a mutation in the FMR1 gene. Some individuals with fragile X have the full mutation, which shuts down production of the protein, FMRP, needed to form healthy connections between neurons. Others have a partial mutation, which spares some FMRP production.

FMRP acts as a brake on components of the mGluR5 pathway, which run riot in individuals with the full mutation, leading to severe symptoms of the disorder. The new study shows that the drug AFQ056, made by Swiss pharmaceutical giant Novartis, blocks production of mGluR5, lessening the severity of symptoms in individuals with the full mutation. Individuals with partial mutations show more variable results.


Une molécule pour combattre à la racine une forme de retard mental et d’autisme

Nadine Richon/Unicom |
Une étude européenne menée par Sébastien Jacquemont, au Service de génétique médi-cale CHUV-UNIL, montre avec un essai réalisé dans le cadre d’un partenariat académi-que et industriel que des améliorations sont possibles pour des patients atteints de trou-bles intellectuels jugés irréversibles.

Forme la plus fréquente de retard mental hérité, le syndrome de l’X fragile intéresse les cher-cheurs depuis de nombreuses années comme modèle monogénique pour l’étude du retard mental et de l’autisme. Cette maladie sous-diagnostiquée (un enfant sur 4000) se manifeste par une anxiété, une hyperactivité et des traits autistiques, les patients souffrant d’une incapa-cité à traiter les informations sensorielles. La découverte sur le chromosome X du gène FMR1 dont la mutation est responsable de la maladie date de 1991, mais personne jusqu’ici n’avait réalisé d’essai thérapeutique ciblé non pas sur un symptôme, par exemple l’anxiété, mais sur les mécanismes mêmes de la pathologie.

En collaboration avec Novartis, Sébastien Jacquemont et ses collaborateurs suisses et euro-péens ont traité 30 patients avec la molécule AFQ056. Celle-ci freine spécifiquement l’activité des récepteurs MGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5), essentiels au bon fonc-tionnement cérébral. En effet, absente chez ces patients, la protéine FMRP ne remplit plus sa fonction de régulation de ces récepteurs. Grâce à ce «frein médicamenteux», certains enfants ont interagi davantage avec leurs proches, qui ont pu constater ainsi des améliorations impor-tantes de leur comportement.

Il se trouve que les patients concernés par ces améliorations partagent une spécificité généti-que : chez eux, le gène FMR1 muté est totalement désactivé. Appelée methylation, cette mo-dification chimique de l’ADN conduisant à l’inactivation complète d’un gène pourrait donc servir de bio-marqueur pour déceler les patients capables de répondre à ce type de traitement.

Publiée dans la revue Science Translational Medicine, cette étude représente un premier pas significatif pour le diagnostic et le traitement ciblé de l’X fragile, voire d’autres retards men-taux. Parmi les étapes suivantes, les mêmes équipes évaluent les effets à plus long terme sur le comportement et la cognition avec des essais en cours cette année au CHUV. Dans un futur à moyen terme, il s’agit d’étudier les bénéfices de cette molécule pour des sous-groupes d’enfants autistes. En effet, il est probable que certaines formes d’autisme partagent avec le syndrome de l’X fragile des mécanismes physiopathologiques similaires. «On a trop long-temps considéré les retards mentaux comme des troubles du développement irréversibles. Il est temps d’envisager des prises en charge spécifiques s’attaquant à la cause et pas seulement aux symptômes de ces maladies», souligne le Dr Sébastien Jacquemont.



Les conclusions très encourageantes d’un essai clinique européen sur l’X fragile viennent d’être publiées dans la revue Science translational Medicine. Le Pr Vincent des Portes, co-auteur de cette publication et membre du Conseil scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune, a bien voulu nous éclairer sur cette étude.


L’X Fragile fait-elle partie des maladies rares et quels en sont les symptômes ?

L’X Fragile, qui touche un garçon sur 5000 et une fille sur 9000, est la première cause héréditaire de déficit intellectuel (la trisomie 21 étant la 1e cause génétique de déficit intellectuel). Outre une déficience intellectuelle parfois importante, cette affection génère des troubles comportementaux assez caractéristiques tels que hyperactivité, anxiété, comportements répétitifs, parfois auto agressivité, qui parasitent la vie quotidienne. Ces symptômes sont liés à un défaut de filtrage des stimuli sensoriels et émotionnels.

En quoi consiste le médicament qui vient de faire l’objet d’un premier essai clinique chez le patient ?

C’est le blocage de l’expression du gène FMR1, porté par le chromosome X, qui est à l’origine de cette pathologie. Cette anomalie empêche la production du produit de ce gène, la protéine FMRP. Cette dernière étant inactive, elle ne peut pas réguler les récepteurs mGluR5, qui utilisent le glutamate, l’un des principaux neuromédiateurs dans le cerveau. Le médicament que nous avons testé – AFQ056 –, est un antagoniste spécifique des récepteurs au glutamate de type mGluR5 qui permet d’atténuer l’hyperexcitabilité de la voie du glutamate bien démontrée dans le modèle souris de cette maladie.

Quels sont les effets du médicament constatés lors de cet essai ?

Son effet sur l’ensemble des troubles comportementaux est apparu très clairement : l’irritabilité et les comportements répétitifs sont diminués, les patients sont apaisés, plus attentifs, plus réceptifs. En revanche, il faudra un essai sur une plus longue durée et davantage de patients pour savoir s’il a un effet direct sur la déficience intellectuelle ou si celle-ci est réduite simplement du fait de la réduction des troubles comportementaux. De manière inattendue, nous avons observé que les patients les plus améliorés étaient ceux chez qui le gène en cause (FMR1) était totalement inactivé ! C’est un argument fort pour espérer que ce médicament cible un mécanisme essentiel et constitutif du syndrome de l’X fragile.

Qui est à l’origine de cette piste thérapeutique ?

C’est une molécule développée par le laboratoire Novartis qui s’est avérée active sur la Souris modèle de l’X-fragile. Novartis a donc sollicité trois équipes cliniques européennes pour conduire l’essai chez l’Homme. Les deux premiers co-auteurs de cette étude sont le Pr Sébastien Jacquemont, de l’Université de Lausanne, et le Dr Aurore Curie, neuropédiatre dans mon service au CHU de Lyon, qui avait en charge la réalisation concrète de ce travail. Quatorze patients, sur la trentaine testée dans le cadre de cette première étude, l’ont été par mon équipe dans le laboratoire CNRS L2C2 à l’Institut des Sciences Cognitives à Bron. Cela a été une expérience humaine très riche, grâce à la confiance des personnes atteintes du syndrome, et la motivation de leurs familles et des associations de parents (Le Goéland, Xtraordinaire) partenaires de cette aventure.

Quelles sont les étapes suivantes prévues pour poursuivre les évaluations cliniques ?

A partir de février 2011, le développement de l’AFQ056 passe en phase 3 avec la collaboration de 22 centres dans le monde, situés notamment aux Etats-Unis, en Australie et dans de nombreux pays européens dont la France (CHU de Lyon et CHU de La Pitié-Salpêtrière à Paris). Plus de 160 patients adultes seront concernés. A l’automne 2011, une étude portant sur des patients adolescents de 12 à 17 ans viendra compléter l’étude sur les adultes.

Voir aussi : http://www.recherchefondationlejeune.org


CHU de Lyon : Déficience intellectuelle familiale, un essai clinique européen prometteur !

Cadredesante.com |

Une étude mondiale sur le syndrome l’X fragile va être réalisée suite aux résultats encourageants d’un premier essai thérapeutique conduit sur 730 adultes de 18 à 35 ans, porteurs du syndrome de l’X fragile. Cette étude pilote a été menée par le laboratoire pharmaceutique Novartis et trois équipes cliniques européennes de Lyon, Lausanne et Rome. Les conclusions ont fait l’objet d’une publication dans la revue Science Translational Medicine*, le 5 janvier 2011.

Le syndrome de l’X fragile est la première cause de déficience intellectuelle familiale, qui touche un garçon sur 5 000 et une fille sur 9 000 naissances. Les signes principaux sont des difficultés d’apprentissage sévères, une hyperactivité, une anxiété et des comportements répétitifs. Jusqu’alors cette maladie était considérée comme incurable.

Un nouveau médicament (AFQ056) développé par le laboratoire Novartis, inhibiteur sélectif des récepteurs au glutamate mGluR5, a été testé pour la première fois sur 30 adultes de 18 à 35 ans, porteurs du syndrome de l’X fragile. Chaque patient a reçu pendant 28 jours, soit le médicament soit un placebo. Quatorze jeunes adultes X fragiles ont été inclus à Lyon, 12 à Lausanne et 4 à Rome. La tolérance et l’efficacité de cette molécule sur leur comportement a été évaluée par des questionnaires**. Il s’avère que le comportement de certains patients a été amélioré de manière significative par le médicament, en particulier en ce qui concerne l’irritabilité, l’anxiété et les comportements répétitifs. De manière inattendue, ce sont les patients dont le gène malade (FMR1) est totalement inactif que le médicament semble être le plus efficace. Le médicament a été par ailleurs bien toléré, les effets indésirables observés étant principalement des maux de tête modérés ou une sensation de fatigue.

Cet essai thérapeutique résulte d’un partenariat entre le laboratoire pharmaceutique Novartis et trois équipes cliniques européennes : Lyon, Lausanne et Rome. Il s’agit d’une étude de preuve de concept, c’est-à-dire d’une application en recherche clinique translationnelle de données expérimentales issues de travaux chez la souris. C’est une étude randomisée en double aveugle, croisée. En France, l’étude a été menée au CHU de Lyon par l’équipe du centre de référence national maladies rares « X fragile et autres RMLX » (Dr Aurore Curie et collaborateurs, coordonnée par le Pr Vincent des Portes, UCB Lyon1, CHU de Lyon) en partenariat avec le Centre d’Investigation Clinique des Hospices Civils de Lyon et le laboratoire CNRS L2C2 (UMR5230), Institut des Sciences Cognitives à Bron.

Une étude pilote qui lance une étude clinique mondiale
Au vu des résultats très encourageants de ce premier essai thérapeutique, une étude internationale (22 centres d’inclusion sur quatre continents) va inclure 150 adultes porteurs de l’X fragile, avec un traitement de plusieurs mois. En France, ce sont les deux centres de référence « déficiences intellectuelles de causes rares » de Lyon (coordination Pr V des Portes) et Paris (coordination Dr D héron, Salpétrière) qui vont inclure les personnes souhaitant participer à l’étude, à partir de février 2011. Une telle durée permettra de voir si le médicament est efficace sur le long terme. Une étude similaire chez les adolescents (12 à 17 ans) devrait débuter avant fin 2011.

Si ce médicament semble efficace, au moins chez certaines personnes, sur les troubles les plus gênants au quotidien (anxiété, irritabilité, rituels), l’impact positif sur les capacités d’apprentissage reste à démontrer. Cette nouvelle approche pharmacologique doit être comprise comme un complément du projet pédagogique, psychologique et éducatif, qui doit mobiliser plus que jamais les professionnels et les familles, parallèlement aux avancées de la recherche.

Pour plus d’information : Pr Vincent des Portes : vincent.desportes@chu-lyon.fr

* Epigenetic modification of the FMR1 gene in fragile X leads to a differential response to the mGluR5 antagonist AFQ056. Sébastien Jacquemont*, Aurore Curie*, Vincent des Portes, et al., Science translational Medicine, 5 Jan 2011, Vol. 3, Issue 64. * Both authors contributed equally to the study.

** dont l’échelle ABC, Aberrant Behavior Checklist