080210xf's Blog

L'X fragile sera vaincu | Fragile X will be conquered

Archive for January, 2011

New drug rescues function in fragile X syndrome

Deborah Rudacille, Sfari.org |

A new drug appears to relieve symptoms of fragile X syndrome by blocking the over-production of a key protein in a subset of people with the disorder, according to a 6 January study in Science Translational Medicine1.

Fragile X syndrome, an inherited form of mental retardation with features of autism, is caused by a mutation in the FMR1 gene. Some individuals with fragile X have the full mutation, which shuts down production of the protein, FMRP, needed to form healthy connections between neurons. Others have a partial mutation, which spares some FMRP production.

FMRP acts as a brake on components of the mGluR5 pathway, which run riot in individuals with the full mutation, leading to severe symptoms of the disorder. The new study shows that the drug AFQ056, made by Swiss pharmaceutical giant Novartis, blocks production of mGluR5, lessening the severity of symptoms in individuals with the full mutation. Individuals with partial mutations show more variable results.

www

Une molécule pour combattre à la racine une forme de retard mental et d’autisme

Nadine Richon/Unicom |
Une étude européenne menée par Sébastien Jacquemont, au Service de génétique médi-cale CHUV-UNIL, montre avec un essai réalisé dans le cadre d’un partenariat académi-que et industriel que des améliorations sont possibles pour des patients atteints de trou-bles intellectuels jugés irréversibles.

Forme la plus fréquente de retard mental hérité, le syndrome de l’X fragile intéresse les cher-cheurs depuis de nombreuses années comme modèle monogénique pour l’étude du retard mental et de l’autisme. Cette maladie sous-diagnostiquée (un enfant sur 4000) se manifeste par une anxiété, une hyperactivité et des traits autistiques, les patients souffrant d’une incapa-cité à traiter les informations sensorielles. La découverte sur le chromosome X du gène FMR1 dont la mutation est responsable de la maladie date de 1991, mais personne jusqu’ici n’avait réalisé d’essai thérapeutique ciblé non pas sur un symptôme, par exemple l’anxiété, mais sur les mécanismes mêmes de la pathologie.

En collaboration avec Novartis, Sébastien Jacquemont et ses collaborateurs suisses et euro-péens ont traité 30 patients avec la molécule AFQ056. Celle-ci freine spécifiquement l’activité des récepteurs MGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5), essentiels au bon fonc-tionnement cérébral. En effet, absente chez ces patients, la protéine FMRP ne remplit plus sa fonction de régulation de ces récepteurs. Grâce à ce «frein médicamenteux», certains enfants ont interagi davantage avec leurs proches, qui ont pu constater ainsi des améliorations impor-tantes de leur comportement.

Il se trouve que les patients concernés par ces améliorations partagent une spécificité généti-que : chez eux, le gène FMR1 muté est totalement désactivé. Appelée methylation, cette mo-dification chimique de l’ADN conduisant à l’inactivation complète d’un gène pourrait donc servir de bio-marqueur pour déceler les patients capables de répondre à ce type de traitement.

Publiée dans la revue Science Translational Medicine, cette étude représente un premier pas significatif pour le diagnostic et le traitement ciblé de l’X fragile, voire d’autres retards men-taux. Parmi les étapes suivantes, les mêmes équipes évaluent les effets à plus long terme sur le comportement et la cognition avec des essais en cours cette année au CHUV. Dans un futur à moyen terme, il s’agit d’étudier les bénéfices de cette molécule pour des sous-groupes d’enfants autistes. En effet, il est probable que certaines formes d’autisme partagent avec le syndrome de l’X fragile des mécanismes physiopathologiques similaires. «On a trop long-temps considéré les retards mentaux comme des troubles du développement irréversibles. Il est temps d’envisager des prises en charge spécifiques s’attaquant à la cause et pas seulement aux symptômes de ces maladies», souligne le Dr Sébastien Jacquemont.

www

AFQ056 | INTERVIEW DU PR VINCENT DESPORTES – 2011

Les conclusions très encourageantes d’un essai clinique européen sur l’X fragile viennent d’être publiées dans la revue Science translational Medicine. Le Pr Vincent des Portes, co-auteur de cette publication et membre du Conseil scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune, a bien voulu nous éclairer sur cette étude.

INTERVIEW

L’X Fragile fait-elle partie des maladies rares et quels en sont les symptômes ?

L’X Fragile, qui touche un garçon sur 5000 et une fille sur 9000, est la première cause héréditaire de déficit intellectuel (la trisomie 21 étant la 1e cause génétique de déficit intellectuel). Outre une déficience intellectuelle parfois importante, cette affection génère des troubles comportementaux assez caractéristiques tels que hyperactivité, anxiété, comportements répétitifs, parfois auto agressivité, qui parasitent la vie quotidienne. Ces symptômes sont liés à un défaut de filtrage des stimuli sensoriels et émotionnels.

En quoi consiste le médicament qui vient de faire l’objet d’un premier essai clinique chez le patient ?

C’est le blocage de l’expression du gène FMR1, porté par le chromosome X, qui est à l’origine de cette pathologie. Cette anomalie empêche la production du produit de ce gène, la protéine FMRP. Cette dernière étant inactive, elle ne peut pas réguler les récepteurs mGluR5, qui utilisent le glutamate, l’un des principaux neuromédiateurs dans le cerveau. Le médicament que nous avons testé – AFQ056 –, est un antagoniste spécifique des récepteurs au glutamate de type mGluR5 qui permet d’atténuer l’hyperexcitabilité de la voie du glutamate bien démontrée dans le modèle souris de cette maladie.

Quels sont les effets du médicament constatés lors de cet essai ?

Son effet sur l’ensemble des troubles comportementaux est apparu très clairement : l’irritabilité et les comportements répétitifs sont diminués, les patients sont apaisés, plus attentifs, plus réceptifs. En revanche, il faudra un essai sur une plus longue durée et davantage de patients pour savoir s’il a un effet direct sur la déficience intellectuelle ou si celle-ci est réduite simplement du fait de la réduction des troubles comportementaux. De manière inattendue, nous avons observé que les patients les plus améliorés étaient ceux chez qui le gène en cause (FMR1) était totalement inactivé ! C’est un argument fort pour espérer que ce médicament cible un mécanisme essentiel et constitutif du syndrome de l’X fragile.

Qui est à l’origine de cette piste thérapeutique ?

C’est une molécule développée par le laboratoire Novartis qui s’est avérée active sur la Souris modèle de l’X-fragile. Novartis a donc sollicité trois équipes cliniques européennes pour conduire l’essai chez l’Homme. Les deux premiers co-auteurs de cette étude sont le Pr Sébastien Jacquemont, de l’Université de Lausanne, et le Dr Aurore Curie, neuropédiatre dans mon service au CHU de Lyon, qui avait en charge la réalisation concrète de ce travail. Quatorze patients, sur la trentaine testée dans le cadre de cette première étude, l’ont été par mon équipe dans le laboratoire CNRS L2C2 à l’Institut des Sciences Cognitives à Bron. Cela a été une expérience humaine très riche, grâce à la confiance des personnes atteintes du syndrome, et la motivation de leurs familles et des associations de parents (Le Goéland, Xtraordinaire) partenaires de cette aventure.

Quelles sont les étapes suivantes prévues pour poursuivre les évaluations cliniques ?

A partir de février 2011, le développement de l’AFQ056 passe en phase 3 avec la collaboration de 22 centres dans le monde, situés notamment aux Etats-Unis, en Australie et dans de nombreux pays européens dont la France (CHU de Lyon et CHU de La Pitié-Salpêtrière à Paris). Plus de 160 patients adultes seront concernés. A l’automne 2011, une étude portant sur des patients adolescents de 12 à 17 ans viendra compléter l’étude sur les adultes.

Voir aussi : http://www.recherchefondationlejeune.org

www

CHU de Lyon : Déficience intellectuelle familiale, un essai clinique européen prometteur !

Cadredesante.com |

Une étude mondiale sur le syndrome l’X fragile va être réalisée suite aux résultats encourageants d’un premier essai thérapeutique conduit sur 730 adultes de 18 à 35 ans, porteurs du syndrome de l’X fragile. Cette étude pilote a été menée par le laboratoire pharmaceutique Novartis et trois équipes cliniques européennes de Lyon, Lausanne et Rome. Les conclusions ont fait l’objet d’une publication dans la revue Science Translational Medicine*, le 5 janvier 2011.

Le syndrome de l’X fragile est la première cause de déficience intellectuelle familiale, qui touche un garçon sur 5 000 et une fille sur 9 000 naissances. Les signes principaux sont des difficultés d’apprentissage sévères, une hyperactivité, une anxiété et des comportements répétitifs. Jusqu’alors cette maladie était considérée comme incurable.

Un nouveau médicament (AFQ056) développé par le laboratoire Novartis, inhibiteur sélectif des récepteurs au glutamate mGluR5, a été testé pour la première fois sur 30 adultes de 18 à 35 ans, porteurs du syndrome de l’X fragile. Chaque patient a reçu pendant 28 jours, soit le médicament soit un placebo. Quatorze jeunes adultes X fragiles ont été inclus à Lyon, 12 à Lausanne et 4 à Rome. La tolérance et l’efficacité de cette molécule sur leur comportement a été évaluée par des questionnaires**. Il s’avère que le comportement de certains patients a été amélioré de manière significative par le médicament, en particulier en ce qui concerne l’irritabilité, l’anxiété et les comportements répétitifs. De manière inattendue, ce sont les patients dont le gène malade (FMR1) est totalement inactif que le médicament semble être le plus efficace. Le médicament a été par ailleurs bien toléré, les effets indésirables observés étant principalement des maux de tête modérés ou une sensation de fatigue.

Cet essai thérapeutique résulte d’un partenariat entre le laboratoire pharmaceutique Novartis et trois équipes cliniques européennes : Lyon, Lausanne et Rome. Il s’agit d’une étude de preuve de concept, c’est-à-dire d’une application en recherche clinique translationnelle de données expérimentales issues de travaux chez la souris. C’est une étude randomisée en double aveugle, croisée. En France, l’étude a été menée au CHU de Lyon par l’équipe du centre de référence national maladies rares « X fragile et autres RMLX » (Dr Aurore Curie et collaborateurs, coordonnée par le Pr Vincent des Portes, UCB Lyon1, CHU de Lyon) en partenariat avec le Centre d’Investigation Clinique des Hospices Civils de Lyon et le laboratoire CNRS L2C2 (UMR5230), Institut des Sciences Cognitives à Bron.

Une étude pilote qui lance une étude clinique mondiale
Au vu des résultats très encourageants de ce premier essai thérapeutique, une étude internationale (22 centres d’inclusion sur quatre continents) va inclure 150 adultes porteurs de l’X fragile, avec un traitement de plusieurs mois. En France, ce sont les deux centres de référence « déficiences intellectuelles de causes rares » de Lyon (coordination Pr V des Portes) et Paris (coordination Dr D héron, Salpétrière) qui vont inclure les personnes souhaitant participer à l’étude, à partir de février 2011. Une telle durée permettra de voir si le médicament est efficace sur le long terme. Une étude similaire chez les adolescents (12 à 17 ans) devrait débuter avant fin 2011.

Si ce médicament semble efficace, au moins chez certaines personnes, sur les troubles les plus gênants au quotidien (anxiété, irritabilité, rituels), l’impact positif sur les capacités d’apprentissage reste à démontrer. Cette nouvelle approche pharmacologique doit être comprise comme un complément du projet pédagogique, psychologique et éducatif, qui doit mobiliser plus que jamais les professionnels et les familles, parallèlement aux avancées de la recherche.

Pour plus d’information : Pr Vincent des Portes : vincent.desportes@chu-lyon.fr

* Epigenetic modification of the FMR1 gene in fragile X leads to a differential response to the mGluR5 antagonist AFQ056. Sébastien Jacquemont*, Aurore Curie*, Vincent des Portes, et al., Science translational Medicine, 5 Jan 2011, Vol. 3, Issue 64. * Both authors contributed equally to the study.

** dont l’échelle ABC, Aberrant Behavior Checklist

www

Addex Pharmaceuticals – PD-LID study go ahead

Jan 07th 2011 – Edison Investment Research today published a report on Addex Pharmaceuticals entitled “PD-LID Study Go Ahead”. In summary, the report says:

Addex will shortly begin enrolment into its key Phase II study of lead product ADX48621 in PD-LID. It is also planning a pilot study of the drug in focal dystonia and evaluating its development in certain other indications including autism and Fragile X syndrome. Meanwhile, partner J&J is gearing up to start its Phase II programme for ADX71149 in schizophrenia, anxiety and potentially other indications. The investment case centres on capturing the value uplift associated with a positive result in the Phase II study of ADX48621 in PD-LID and catalysing a stock market re-rating of the shares by partnering earlier-stage programmes.

www

Study Shows Promise for New Drug to Treat Fragile X

Rush.edu (Rush University) |

The first drug to treat the underlying disorder instead of the symptoms of Fragile X, the most common cause of inherited intellectual disability, shows some promise according to a new study published in the January issue of Science Translational Medicine. Researchers from Rush University Medical Center helped design the study and are now participating in the larger follow-up clinical trial.

The data from the early trial of 30 Fragile X patients, found the drug, called AFQ056, made by Novartis Pharmaceuticals, helped improve symptoms in some patients. Patients who had the best response have a kind of “fingerprint” in their DNA that could act as a marker to determine who should get treatment.

“This is an exciting development. It is the first time we have a treatment targeted to the underlying disorder, as opposed to supportive treatment of the behavioral symptoms, in a developmental brain disorder causing intellectual disability. This drug could be a model for treatment of other disorders such as autism,” said pediatric neurologist Dr. Elizabeth Berry-Kravis, a study author and director of the Fragile X Clinic and Research Program and the Fragile X-Associated Disorders Program at Rush.

The drug is designed to block the activity of mGluR5, a receptor protein on brain cells that is involved in most aspects of normal brain function, including regulation of the strength of brain connections, a key process required for learning and memory. Fragile X patients have a mutation in a single gene, known as Fragile X Mental Retardation-1 or FMR1. The mutation prevents FMR1 from making its protein, called FMRP, such that FMRP is missing in the brain. FMRP normally acts as a blocker or “brake” for brain cell pathways activated by mGluR5. When FMRP is missing, mGluR5 pathways are overactive resulting in abnormal connections in the brain and the behavioral and cognitive impairments associated with Fragile X.

The research team, led by Sebastien Jacquemont of Vaudois University in Switzerland in collaboration with Baltazar Gomez-Mancilla of Novartis, found no significant effects of treatment when the entire group of 30 patients was analyzed. However, in a subsequent analysis, seven patients who had a fully methylated gene, a gene that was fully shut down, presumably resulting in no FMR protein in the blood or brain, showed significant improvement in behavior, hyperactivity and inappropriate speech with the treatment compared to placebo.

“The treatment period in this pilot study was very short and longer treatment might have been needed to see improvement in the whole group of patients. Importantly, the drug was well-tolerated and there were no safety problems,” said Berry-Kravis.

A larger study of the drug is now underway that will recruit 160 patients worldwide and test the effects of a longer period of treatment. Rush University Medical Center is one of the participating sites.

Fragile X affects 1 in 4000 males and 1 in 6000 females of all races and ethnic groups. It is the most common known single gene cause of autism or “autistic-like” behaviors. Symptoms also can include characteristic physical and behavioral features and delays in speech and language development. The impairment can range from learning disabilities to more severe cognitive and intellectual disabilities.

www

Un espoir pour le syndrome du X fragile

Le Figaro | Sandrine Cabut

Une partie des malades répond à un nouveau médicament.

C’est une lueur d’espoir dans le syndrome de l’X fragile, la cause la plus fréquente de retard mental héritée. Certains de ces patients pourraient bénéficier d’un médicament qui améliore leurs troubles du comportement, selon une étude internationale publiée aujourd’hui dans la revue Science Translational Medicine. Surtout, la réponse à cette nouvelle molécule, qui agit spécifiquement sur un récepteur cérébral, serait prédictible en fonction de caractéristiques génétiques. 

Des études sont en cours pour conforter à plus large échelle ces résultats obtenus chez une trentaine de patients. Mais, pour les chercheurs, c’est un premier pas important qui vient d’être franchi dans une maladie jusqu’ici considérée comme incurable. «Ces résultats montrent qu’il ne faut pas baisser les bras devant des troubles du développement cérébral de l’enfant, car il est envisageable de les modifier et de rétablir certaines fonctions avec un traitement ciblé », estime le Dr Sébastien Jacquemont, généticien au centre hospitalier universitaire vaudois (Lausanne), et premier auteur de l’article. Le syndrome de l’X fragile atteint un enfant sur 4.000. Il se caractérise surtout par un retard mental, auquel peuvent s’associer des troubles du comportement: déficit de l’attention, mouvements et phrases répétés, comportements autistiques, agressivité… «Les patients sont parasités par une incapacité à traiter l’information sensorielle », synthétise le Dr Jacquemont, en insistant sur le fait que la sévérité des symptômes et du retard mental est très variable d’un individu à l’autre. Le syndrome de l’X fragile est d’ailleurs sous-diagnostiqué, selon lui.

Depuis la découverte du gène en cause, il y a une vingtaine d’années, les chercheurs ont beaucoup progressé sur la compréhension de cette maladie complexe. Tout provient de la mutation du gène FMR 1 (fragility mental retardation 1) situé sur le chromosome X. Cette mutation, qui consiste en une répétition anormale d’une séquence d’ADN, entraîne un défaut de fabrication de la protéine correspondante FMRP. Or, celle-ci a pour rôle principal de diminuer l’activité des récepteurs MGlu5, essentiels pour le bon fonctionnement cérébral et les connexions neuronales. Au final, c’est la suractivation des MGlu5 cérébraux induite par la mutation du gène FMR qui expliquerait les symptômes observés.

L’équipe du Dr Jacquemont et ses collaborateurs, dont le Pr Des Portes (CHU de Lyon), a testé une molécule (AFQ056) antagoniste de ces récepteurs, c’est-à-dire qui réduit leur activité, chez trente patients adultes. La moitié a reçu la molécule et les autres un placebo, puis les deux groupes ont été permutés après trois semaines. En étudiant les échelles de troubles du comportement, les chercheurs ont objectivé une amélioration du score chez certains des patients traités par l’AFQ056. En comparant les non-répondeurs aux répondeurs, ces derniers se sont avérés porteurs d’une empreinte génétique particulière, correspondant à un gène muté totalement inactif. 24 des 30 participants ont présenté des effets secondaires peu graves, le plus souvent fatigue ou maux de tête.

Un essai plus important (incluant 160 malades adultes traités pendant trois mois) vient de débuter. Un autre va démarrer en 2011 chez des adolescents, indique le laboratoire Novartis qui développe la molécule. Plusieurs autres produits, également antagonistes de MGlu5, sont à l’étude dans ce syndrome, à des phases moins avancées.

www

Des marqueurs méthylés dans le syndrome de l’X fragile

Planet-techno-science.com |

Une « empreinte » sur un gène clé dans certains groupes de personnes atteintes du syndrome de l’X fragile pourrait révéler si elles peuvent bénéficier d’un nouveau médicament rapporte une étude récente sur 30 patients. Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus courant de retard mental héréditaire, affectant un enfant sur 5 000 dans le monde. Cette maladie incurable est due à la mutation dans un seul gène, Fragile X Mental Retardation-1 ou FMRI, qui provoque un allongement du gène par ajout d’une séquence répétée d’ADN. Le degré d’élongation du gène varie d’une personne à l’autre, faible chez certains qui ne présentent alors pas la maladie ou élevé en cas de « mutation complète ». Chez ces dernières personnes, le gène FMRI n’est plus fonctionnel ce qui se traduit par l’apparition des symptômes sévères de la maladie et un développement anormal des connexions neuronales dans le cerveau qui importent pour l’apprentissage et la mémoire. La protéine FMR régule normalement une autre appelée mGluR5 qui appartient à la famille des récepteurs mGlu5 essentiels au bon fonctionnement du cerveau. Chez les patients avec le syndrome de l’X fragile, la protéine FMR est absente, ce qui cause une sur-activation de mGluR5 dans le cerveau et l’apparition des symptômes de la maladie.

Ici, Sébastien Jacquemont et ses collègues ont traité un groupe de 30 patients avec un nouveau médicament qui réduit l’activité de mGluR5 dans le cerveau. Certains patients ont montré une amélioration et leur étude a révélé que le promoteur, partie des gènes contrôlant leur expression, de FMRI chez ces patients était complètement recouvert de groupements méthyle. Ceci indiquait que le gène FMRI était complètement inactivé et suggérait par là une signature possible des patients qui pouvaient bénéficier du médicament bloquant la mGluR5. L’équipe a aussi mené de nombreux tests pour détecter des changement de comportement comme une hyperactivité et un discours inapproprié chez les patients. Alors que le nouveau médicament n’avait pas d’effets sur le comportement mesuré par la première série de tests, il était actif sur un groupe secondaire de tests en comparaison avec des patients qui recevaient un placebo. Allant plus loin dans leur enquête, les auteurs ont trouvé que chaque patient du groupe avec le promoteur complètement méthylé de FMRI présentait une amélioration de son comportement. De tels changements n’étaient pas visibles chez les patients avec un promoteur partiellement méthylé. Cette corrélation entre traitement et statut de méthylation du promoteur de FMRI pose les bases pour de futures études conçues pour tester si la méthylation peut servir d’indice de prédiction d’une réponse positive au médicament chez les patients atteints du syndrome de l’X fragile.

www

Methylated markers in Fragile X

Physorg |

A “fingerprint” on a key gene in certain groups of people with Fragile X syndrome may be a litmus test for which patients can benefit from a new drug, reports a recent study of 30 patients with the syndrome. Fragile X is the most common cause of inherited intellectual retardation, affecting one in every 5,000 children worldwide.

Without a cure, Fragile X is caused by a mutation in a single gene, Fragile X Mental Retardation-1 or FMR1, where part of the gene is made longer than normal by additional repeats of DNA sequence. The degree of gene elongation varies from person to person; some individuals have little expansion and do not display symptoms of Fragile X whereas others have much more expansion, known as “full mutation.”

For individuals with full mutation the FMR1 gene is shut down, resulting in severe Fragile X symptoms, and abnormal development of neuronal connections in the brain important for learning and memory. Normally, the FMR protein keeps a protein called mGluR5 in check. mGluR5 belongs to a family of proteins called mGlu5 receptors that is essential for many aspects of normal brain function; yet in patients with Fragile X, the FMR protein is absent, causing over-activation of mGluR5 in the brain, leading to symptoms of the disease.

Here, Sébastien Jacquemont and colleagues treated a group of 30 patients with with a new drug that reduces the activity of mGluR5 in the brain. Not all patients showed improvement, but an analysis of those that did revealed that the promoter of the FMR1 gene (the control switch that that interacts with DNA to turn on gene activity) in those patients was fully tagged with methyl groups.

The methyl group tags signaled that the FMR1 gene was completely shut off in these patients, providing a possible signature of people with Fragile X who could benefit from mGluR5-blocking drugs. The team also ran a large set of tests designed to detect changes in behaviors, like hyperactivity and inappropriate speech in the patients.

While the new drug had no effect on behavior as measured by the first slew of tests, it did show an effect on a secondary group of tests, when compared to a group of patients given a placebo treatment. Taking a closer look, the authors found that each member of the group of patients with fully methylated FMR1 promoters showed improvement in behavior.

www

Study points to markers for Novartis Fragile X drug

Reuters UK | Thu Jan 6, 2011 12:30am IST

* Early stage trial in 30 patients shows drug helps some

* Those with “fully methylated” gene seemed to respond best

* Novartis now taking drug into larger mid-stage trials

– – –

By Kate Kelland

LONDON, Jan 5 (Reuters) – A “fingerprint” on a key gene in certain people with a mental retardation condition called Fragile X syndrome may act as a marker for patients who could benefit from an experimental Novartis (NOVN.VX) drug.

The drug, called AFQ056, is designed to reduce the activity of a protein called mGluR5 in the brain and data published on Wednesday from an early trial of 30 Fragile X patients showed that it helped improve symptoms in some, but not all of them.

Researchers who led the study said an analysis of those Fragile X patients who did respond showed they have a kind of “fingerprint” in their DNA that marks them out. They now plan larger trials to see if the findings can be confirmed.

“These are very early-stage data… from a study with a small sample size and we are in the process of doing further studies to see if we can validate these markers,” said Baltazar Gomez-Mancilla of the Novartis Institutes for Biomedical Research, whose work was published in the Science Translational Medicine journal on Wednesday.

“This could open a new way to look at drug response.”

Fragile X is the most common cause of inherited mental retardation and affects one in every 5,000 children worldwide.

It is caused by a mutation in a single gene, known as Fragile X Mental Retardation-1, or FMR1, where part of the gene is made longer than normal by additional repeats of DNA sequence, the researchers explained in their study.

*Article de deux pages / 2 pages article

www

Article marquant dans le Translational Medicine du 5 janvier 2011

Eureka alerts |

Des marqueurs méthylés dans le syndrome de l’X fragile. Une « empreinte » sur un gène clé dans certains groupes de personnes atteintes du syndrome de l’X fragile pourrait révéler si elles peuvent bénéficier d’un nouveau médicament rapporte une étude récente sur 30 patients. Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus courant de retard mental héréditaire, affectant un enfant sur 5 000 dans le monde. Cette maladie incurable est due à la mutation dans un seul gène, Fragile X Mental Retardation-1 ou FMRI, qui provoque un allongement du gène par ajout d’une séquence répétée d’ADN. Le degré d’élongation du gène varie d’une personne à l’autre, faible chez certains qui ne présentent alors pas la maladie ou élevé en cas de « mutation complète ». Chez ces dernières personnes, le gène FMRI n’est plus fonctionnel ce qui se traduit par l’apparition des symptômes sévères de la maladie et un développement anormal des connexions neuronales dans le cerveau qui importent pour l’apprentissage et la mémoire. La protéine FMR régule normalement une autre appelée mGluR5 qui appartient à la famille des récepteurs mGlu5 essentiels au bon fonctionnement du cerveau. Chez les patients avec le syndrome de l’X fragile, la protéine FMR est absente, ce qui cause une sur-activation de mGluR5 dans le cerveau et l’apparition des symptômes de la maladie.

Ici, Sébastien Jacquemont et ses collègues ont traité un groupe de 30 patients avec un nouveau médicament qui réduit l’activité de mGluR5 dans le cerveau. Certains patients ont montré une amélioration et leur étude a révélé que le promoteur, partie des gènes contrôlant leur expression, de FMRI chez ces patients était complètement recouvert de groupements méthyle. Ceci indiquait que le gène FMRI était complètement inactivé et suggérait par là une signature possible des patients qui pouvaient bénéficier du médicament bloquant la mGluR5. L’équipe a aussi mené de nombreux tests pour détecter des changement de comportement comme une hyperactivité et un discours inapproprié chez les patients. Alors que le nouveau médicament n’avait pas d’effets sur le comportement mesuré par la première série de tests, il était actif sur un groupe secondaire de tests en comparaison avec des patients qui recevaient un placebo. Allant plus loin dans leur enquête, les auteurs ont trouvé que chaque patient du groupe avec le promoteur complètement méthylé de FMRI présentait une amélioration de son comportement. De tels changements n’étaient pas visibles chez les patients avec un promoteur partiellement méthylé. Cette corrélation entre traitement et statut de méthylation du promoteur de FMRI pose les bases pour de futures études conçues pour tester si la méthylation peut servir d’indice de prédiction d’une réponse positive au médicament chez les patients atteints du syndrome de l’X fragile.

www

Progress in Understanding “Model” Syndromes May Lead to Breakthroughs in Understanding Autism

Autism Speaks blog |

(…) One research field that has the potential to significantly impact autism research is that of Fragile X, a complex neurodevelopmental disorder that shares several similarities and overlap with autism. An estimated 2-5% of autistic individuals carry the Fragile X mutation. In addition to the 30% of Fragile X individuals that receive a diagnosis of autism, almost all Fragile X individuals display at least some autistic features, including abnormal and repetitive behaviors, language disabilities, and social anxiety. In fact, autism presented by children with Fragile X is clinically indistinguishable from autism presented by children without Fragile X. Indeed, before the Fragile X gene was discovered, many children with Fragile X were lumped together with children with idiopathic autism (autism of unknown cause). Because of the similarities between Fragile X and autism, scientists have argued that at some level the two disorders share common underlying pathologies. Interestingly, this appears to include enlarged head size and brain white matter abnormalities, two of the most reproducible findings in idiopathic autism to date.

Yet, unlike the complicated etiology of autism, Fragile X results from the mutation of a single gene, FMR1. If we can understand how the loss of function of one gene can lead to autistic behaviors such as social communication deficits, it will help us better understand the biology of autism. In addition, since not all children with Fragile X have autism, this is also a scientific opportunity to better understand what factors other than the mutated gene might lead to autism in some individuals and only Fragile X syndrome in others.

Even more significantly, as the genes for these other syndromes are discovered, the impacted biological pathways, the molecular underpinnings, are rapidly being identified. Because specific proteins and molecules can provide targets for possible pharmaceutical interventions, researchers in these disorders are much further along in the development of potential targeted treatments. For instance, just like autism, scientists have thought for a long time there would be no cure for Fragile X. However, over just the past three years, research by Drs. Mark Bear and Susumu Tonegawa from Massachusetts Institute of Technology and many others have shown that at least in animal models, you can actually reverse the Fragile X and autistic symptoms with experimental compounds. Although the underlying disease-causing biological mechanisms may end up being different, given the similarities between the disorders, it gives the scientists much hope that perhaps we can do the same for autism too.

In summary, in short time the field of Fragile X has managed to move from complicated behavioral symptoms, to plausible molecular underpinnings, to the potential of therapeutic intervention. Given the complex biological and behavioral nature of autism, scientific progress in autism will require the continuous influx of new scientists and ideas from the many related disciplines. The scientific impact of research in related disorders such as Fragile X, Rett, Tuberous Sclerosis and others is of the highest significance – the developing links between autism and these disorders may finally provide autism researchers with a window into the etiology, underlying pathology, and treatment of autism. The hope this can inspire is priceless.

www